【摘要】 目的：评价利福布汀和莫西沙星联合化疗方案对耐多药肺结核（MDR-PTB）的疗效。方法：将41例MDR-PTB患者随机分为两组，治疗组21例，采用以莫西沙星（M）、利福布汀（B）为主，联合力克肺疾（D）、丙硫异烟胺（Th）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E）治疗；对照组20例，采用以左氧氟沙星（V）、利福喷汀（L）为主，联合D、Th、A、E治疗；疗程均为18个月。结果：治疗组痰菌阴转率为85.7%（18/21），对照组痰菌阴转率为55.0%（11/20），治疗组明显高于对照组（P<0.05）。治疗组和对照组病灶显吸率分别为47.6%（10/21）、25.0%（5/20），差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组和对照组病灶有效率分别为81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组和对照组空洞闭合率分别为38.5%（5/13）、27.3%（3/11），差异无统计学意义（P>0.05），且两组间副作用比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：利福布汀联合莫西沙星方案治疗耐多药肺结核，具有促进痰菌阴转、病灶吸收和空洞闭合的作用，其安全性和耐受性良好。
【关键词】 肺结核； 药物疗法； 耐多药； 利福布汀； 莫西沙星
Short-term Therapeutic Effect of Rifabutin and Moxifloxacin on Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis/ZHANG Ling-li，GUO Sheng-li，ZHAI Shou-heng，et al.//Medical Innovation of China，2013，10（26）：034-036
【Abstract】 Objective：To evaluate the therapeutic effect of rifabutin（B） and moxifloxacin（M） on multi-drug resistant pulmonary tuberculosis（MDR-PTB）.Method：41 cases of MDR-PTB were randomly divided into two qroups：21 cases of treatment group and 20 cases of control group.The treatment group were treated with moxifloxacin（M），rifabutin（B），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The control group were treated with levofloxacin（V），rifampicin （L），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The treatment course were all 18 months.Result：The sputum smear negative conversion rate was 85.7%（18/21） and 55.0%（11/20） respectively in the treatment group and control group （P<0.05）.The remarkable effective rate in chest X-ray was 47.6%（10/21），25%（5/20）respectively in the treatment group and the control group （P>0.05）.The effective rate in chest X-ray was 81%（17/21），50%（10/20）respectively in the treatment group and the control group （P<0.05）.The cavity closure rates was 38.5%（5/13） and 27.3%（3/11） respectively（P>0.05）.There were no significant differences in side effects between the groups（P>0.05）.Conclusion：Regimens containing rifabutin and moxifloxacin are very effective in sputum negative conversion rate，lesion absorption and cavity closing for the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，with good safety and tolerance.
【Key words】 Pulmonary tuberculosis； Chemotherapy； Multidrug resistant； Rifabutin； Moxifloxacin
First-author’s address：The 264 Hosptial of PLA，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.26.016
耐多药结核病（MDR-TB）的产生和流行是当今结核病控制领域中最迫切的课题，其治疗难度大、费用高、治愈率低、病死率高、传染威害大，已成为重大的公共卫生问题和社会问题。为此开发或引进治疗MDR-PTB的新药、探索新的治疗方案始终是临床工作者研究的重要课题。本院采用以利福布汀和莫西沙星为主的化疗方案治疗21例MDR-PTB患者，取得了较好的效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2008年7月-2011年7月在本科治疗符合上述标准的复治继发性肺结核患者41例。随机分为两组，治疗组21例，男14例，女7例，年龄21～65岁，平均44岁；病灶2个肺野的4例，3个肺野的9例，4个肺野的4例，5个肺野的3例，6个肺野的1例，伴空洞者13例。其中耐HR 8例，耐HRZ 5例，耐HRE 3例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例；对照组20例，男13例，女7例，年龄20～64岁，平均43.5岁；病灶2个肺野的5例，3个肺野的8例，4个肺野的4例，5个肺野的2例，6个肺野的1例，伴空洞者11例；其中耐HR 9例，耐HRZ 4例，耐HRE 2例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例。两组患者年龄、性别、病程、病变范围、空洞比例、耐药情况等一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入组标准 （1）初治肺结核化疗1年以上痰菌持续阳性者，或阴转后又复阳者；（2）痰标本经改良罗氏法培养进行菌型鉴定，证实有结核分枝杆菌生长，药敏试验证实至少同时对异烟肼、利福平耐药者；（3）胸部X线片示肺部病变无变化或进展者；（4）年龄在18～65岁之间。
1.3 排除标准 （1）心、肝、肾功能不全；（2）精神病及癫痫病史，糖尿病和矽肺合并症；（3）孕妇及哺乳；（4）喹诺酮类、利福霉素类药物过敏史和严重毒副作用史；（5）既往应用利福布汀、莫西沙星或用药超过1个月。
1.4 方法
1.4.1 治疗方法 治疗组为3 BMDThEA/15 BMDTh；对照组为3 L2VDThEA/15 L2VDTh，总疗程18个月。药物剂量：利福布汀（四川明欣药业有限责任公司）：0.3 g，1/d，利福喷汀（四川长征药业股份有限公司）：0.6 g，2次/周，莫西沙星（拜复乐，德国拜耳公司）：0.4 g，1次/d，左氧氟沙星（海口奇力制药有限公司）：0.4 g，1次/d，对氨基水杨酸异烟肼（力克肺疾，重庆华邦制药有限公司）：0.5 g，2次/d，丙硫异烟胺（上海信宜药厂）：0.2 g，3次/d，乙胺丁醇（上海信宜药厂）：0.75 g，1次/d，阿米卡星（山东鲁抗制药有限责任公司）：0.4 g，1次/d，肌注。所有患者在治疗中均常规加用护肝药物。
1.4.2 观察方法 （1）痰结核分枝杆菌检查：治疗前痰涂片找抗酸杆菌3次，培养加药敏试验1次，治疗期间每月痰涂片找抗酸杆菌3次，痰结核菌培养1次/3个月；（2）X线胸片检查：治疗前、治疗期间前6个月每月拍X线胸片1次，之后每3个月拍X线胸片1次，有条件的行胸部CT检查，记录病灶吸收情况和空洞变化；（3）实验室检查：治疗前、治疗期间每个月查血、尿常规、血沉、肝肾功、血糖；（4）记录临床症状及药物不良反应。
1.4.3 疗效评价 参考2005年中华医学会临床诊疗指南制定的标准评定疗效：（1）细菌学：连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。（2）X线影像学：病变范围以所有病灶相加后占有的肺野数计算，病灶改变等级：显著吸收为病灶吸收≥原病灶1/2；吸收为病灶吸收<原病灶1/2；不变为病灶无明显变化；恶化为病灶扩大或播散。（3）空洞：闭合为空洞闭合或阻塞闭合；缩小为空洞缩小≥原空洞1/2；不变为空洞缩小或增大<原空洞1/2；增大为空洞增大>原空洞1/2[1]。病灶有效率=显著吸收+吸收。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 痰菌阴转情况 治疗组和对照组3个月时痰菌阴转率分别为38.1%和15.0%，差异无统计学意义（ 字2=2.783，P>0.05）；6、12、18个月时累计痰菌阴转率分别为57.1%、76.2%、85.7%和25.0%、45.0%、55.0%，差异均有统计学意义（ 字2值分别为4.361、4.188、4.668，P<0.05），见表1。
表1 两组痰菌阴转情况比较 例（%）
组别3个月6个月12个月18个月
治疗组（n=21）8（38.1）12（57.1）*16（76.2）*18（85.7）*
对照组（n=20）3（15.0）5（25.0）9（45.0）11（55.0）
*与对照组比较， P<0.05
2.2 病灶变化情况 疗程结束时治疗组和对照组病灶显吸率、吸收率分别为47.6%、33.3%和25.0%、25.0%，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组和对照组病灶有效率（显吸+吸收）分别为81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差异有统计学意义（ 字2=4.364，P<0.05），见表2。疗程结束时治疗组空洞闭合率为38.5%（5/13），对照组空洞闭合率为27.3%（3/11），差异无统计学意义（ 字2=0.344，P>0.05），见表3。
2.3 药物不良反应 治疗组和对照组分别为23.8%（5/21）、20.0%（4/20），主要表现为轻度肝功能损害、胃肠道症状、白细胞减少及神经系统症状，均经对症治疗后恢复正常，两组比较差异无统计学意义（ 字2=0.087，P>0.05）。
表2 两组治疗后肺部病灶变化情况比较 例（%）
组别显著吸收吸收不变恶化
治疗组（n=21）10（47.6）7（33.3）4（19.0）0
对照组（n=20）5（25.0）5（25.0）9（45.0）1（5.0）
表3 两组治疗后肺部空洞变化情况比较 例（%）
组别闭合缩小不变扩大
治疗组（n=13）5（38.5）4（30.8）4（30.8）0
对照组（n=11）3（27.3）2（18.2）5（45.5）1（9.1）
3 讨论
世界各国MDR-PTB发生率逐年上升，对全球结核病控制规划的实施构成了严重威胁。我国第四次结核病流行病学调查显示耐异烟肼和利福平的初始耐药率为7.6%，获得性耐药率为17.1%[2]。据报道，即使无HIV感染的患者，耐多药肺结核的治愈率也仅为56%[3]。因此，寻找新的抗结核药物和制定合理、高效、低毒的治疗方案是治愈MDR-PTB的关键。
利福布汀（rifabutin，RBT）是一种新的半合成利福霉素类药物。它具有与其他利福类药物共有的抗菌谱广和抗结核分枝杆菌活性强的优点，作用机制是利福布汀与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌RNA的合成[4]。其药效学显示该药的最低抑菌浓度（MIC）为利福平的1/8～1/16，而利福喷汀的MIC为利福平1/2～1/8，显然利福布汀对结核分枝杆菌的抗菌活性更强。此外，鸟分枝杆菌（MAC）和结核分枝杆菌对利福布汀的原发耐药率较低，仅为利福平的1/100～1/1000，经诱导后耐药率的增加也远低于利福平[4-6]。它还具有脂溶性高，体内分布良好，肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍等优点，因而备受关注。虽然与利福平之间存在着不完全交叉耐药性，但仍对31%的耐利福平菌株及非结核分枝杆菌，特别是MAC有较强的活性，在美国及欧洲已分别用于预防和治疗艾滋病合并MAC感染[5]。近年来在我国利福布汀也已广泛用于MDR-TB的治疗。相关的临床研究表明，作为MDR-TB的联合化疗的药物之一，利福布汀在痰菌阴转方面优于利福喷汀[6]。
在新药的探索中，氟喹诺酮类药物是另一个活跃的领域，其中以左氧氟沙星为主的化疗方案治疗肺结核国内外已多见报道。然而也正是由于临床上长时间及不规范的应用，目前已经出现了对左氧氟沙星耐药的结核分枝杆菌菌株，这对MDR-PTB的治疗是非常严峻的挑战。本组资料也显示，两组病例初治时均有半数以上用过左氧氟沙星。莫西沙星是第四代氟喹诺酮药物（FQNS），因其附加的甲基侧链而增加了抗菌活性，较左氧氟沙星要强4～8倍，且为不完全交叉耐药[7]，对现有氟喹诺酮类敏感性较差的结核杆菌也显示有较强的抗菌活性，同时具有消化道吸收好、组织分布好、渗透性强、消除半衰期长、生物利用度高等优点，尤其是在细胞内可以达到很高的浓度，对不活跃和快速增值的菌株均有作用，既可以预防复发又可以控制感染播散，可用于全程治疗。相关的临床研究表明，该药在耐多药肺结核的治疗中取得了良好的疗效[8-10]，为现今耐多药结核病治疗中最有希望的抗结核药物。
本研究以利福布汀和莫西沙星为主，联合D、Th、E、A组成化疗方案，治疗21例MDR-PTB，并设对照组。疗程结束时，治疗组和对照组的痰菌累计阴转率分别为85.7%、55.0%，两组比较差异有统计学意义（ 字2=4.668，P<0.05），表明治疗组在痰菌阴转方面优于对照组。两组的病灶显吸率、吸收率和空洞闭合率比较差异虽无统计学意义（P>0.05），但病灶有效率（显吸+吸收）治疗组为81%（17/21），优于对照组的50%（10/20）（ 字2=4.364，P<0.05）。两组空洞闭合率均较低，这与复治耐药肺结核病程长，且多为干酪或纤维厚壁空洞，并与周围病灶有过多粘连和牵拉，影响空洞闭合有关[6]。本研究显示副作用较少，主要不良反应为轻度肝功能损害及胃肠道反应，个别患者有白细胞轻度减少，均未影响治疗，对症处理后均消失。
综上表明，以利福布汀、莫西沙星为主的联合化疗方案治疗MDR-PTB，在痰菌阴转方面具有明显优势，可迅速减少MDR-PTB在高危人群中的传播，增强了对MDR-PTB的控制力度。另在病灶吸收和空洞闭合方面也有较好的疗效，不良反应少，安全性好，服用方便，只是经济费用偏高。本研究仅为近期疗效，由于观察例数较少，尚需进一步扩大人群试验予以印证，尤其是远期复发的观察和评价。
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（收稿日期：2013-04-07） （本文编辑：欧丽）